El nombre completo de la ciudad fue “San Luis de Loyola Nueva Medina de Rioseco”. San Luis, por ser el santo y el nombre del fundador (Luis Jufré); de Loyola, en homenaje al Capitán General y Gobernador de Chile, Martín Oñez de Loyola, durante cuyo gobierno Jufré fundó la ciudad; y Nueva Medina de Rioseco, en recordación de la ciudad española de Medina de Rioseco, lugar de nacimiento de su padre, Juan Jufré, quien exploró el territorio del actual San Luis por primera vez en 1562.
Además de este nombre, la ciudad fue conocida habitualmente como “San Luis de la Punta de los Venados” porque estaba ubicada estratégicamente en el extremo sur de las Sierras de San Luis, sitio conocido popularmente como “punta” y porque los españoles habían observado que hasta ese lugar podían encontrarse venados de las pampas. Este nombre se impuso por costumbre, recibiendo los habitantes de la zona el nombre de “puntanos”; gentilicio que se usa hasta la actualidad y cuyos elementos más representativos, la sierra y los venados, están presentes en el escudo provincial.
Cuando se inició la Revolución de Mayo en 1810, el Cabildo de San Luis adhirió a la Primera Junta de Gobierno formada en Buenos Aires, siendo la primera de las actuales capitales provinciales en aceptar el nuevo gobierno porteño. Tres años más tarde, en noviembre de 1813, el gobierno revolucionario de las Provincias Unidas del Río de la Plata creó las ciudades de Mendoza, San Juan y San Luis y sus respectivas jurisdicciones, la Gobernación Intendencia de Cuyo. En 1814 se hizo cargo de esta Gobernación el General José de San Martín. Bajo su férreo mando, San Luis contribuyó con hombres, ganado, bienes materiales y dinero a la gran gesta sanmartiniana, en un esfuerzo de guerra de enormes proporciones. Durante su gobernación, la ciudad y su jurisdicción juraron la Independencia de España en 1816.
En 1855 se dictó y juró la primera Constitución Provincial que establecía el régimen municipal para organizar las poblaciones de la provincia. El 9 de septiembre de 1867 se promulgó la ley que establecía el nuevo régimen municipal y el 20 de julio de 1868 se estableció la Municipalidad de la Ciudad de San Luis.